乙肝病毒慢性感染是重要的全球性公共卫生问题，目前我国经过十几年的疫苗接种以后，乙肝表面抗原（HBsAg）的阳性率由过去的9.75%降到现在的7.18%，总人数从1.2亿人降到了9千多万人。虽然取得了很大的进步，但由于我国人口基数大，目前仍有约3000万的慢性乙肝病毒感染相关性疾病患者，其中10%-20%会进展为肝硬化，肝硬化分为代偿期及失代偿期，这两个阶段的预后是不同的，代偿期肝硬化5年生存率为55%，失代偿期肝硬化5年生存率14%。已证实乙肝病毒慢性感染是乙肝肝硬化发生的主要原因，HBV DNA阳性患者的5年失代偿的发生率是阴性患者的4.05倍，死亡率是5.9倍，由此可见“HBV DNA载量是影响乙肝肝硬化进展的关键因素”，对于肝硬化患者更加需要积极的抗病毒治疗，研究表明代偿期肝硬化患者经过3年的抗病毒治疗，如果感染的是无耐药突变的病毒株，对治疗有效，病毒复制水平低，那么只有5%的患者疾病发生了进展，而出现药突变后的患者HBV DNA载量有所上升，那么13%的患者就会出现疾病的明显进展，包括进展为失代偿期或肝细胞肝癌，而另外的未经抗病毒治疗的患者有21%出现了病情的进展。因此，我们可以得出两点结论，一个是肝硬化患者应该积极的抗病毒治疗，另一个是持续有效的抑制乙肝病毒的复制是关键。

乙肝肝硬化的患者抗病毒是不同于没有肝硬化患者的，首先从适应症的角度来讲，对于没有肝硬化的患者，进行抗病毒治疗时有两方面的要求，第一个要求是病毒复制水平是高的（HBeAg阳性患者>=105copies/ml，HBeAg阴性患者>=104copies/ml），第二个转氨酶要升高（ALT>=2ULN）。而对于肝硬化的患者而言，我们就不需要考虑转氨酶的水平了，即使转氨酶是正常的，即使病毒不是很高，我们也应该开始抗病毒治疗。接下来，从疗程的角度来讲，两者总的原则都是希望长期治疗。唯一不同的一点，对于肝硬化患者更不能轻易的停药，一旦停药，发生病情的反复、反弹或者恶化，有时候可能是致命的，因为肝硬化患者功能的肝储备明显下降，经受不起反复的打击，更要强调不可随意停药。这里同样强调两点：一个是肝硬化患者只要是病毒阳性就应该考虑抗病毒治疗；另一个是肝硬化患者的抗病毒治疗是长期治疗，无固定疗程，不可随意停药，失代偿期甚至是终身治疗。

那么肝硬化患者如何进行抗病毒药物的选择呢？这个问题的实质就是如何预防病毒耐药。首先要解释一下什么叫预防耐药，预防耐药指的是在开始选择抗病毒治疗时就考虑降低耐药风险，延缓耐药发生。接下来要纠正一个误区，许多患者都认为既然核苷类药物作用相似，那么初始选择哪一种药物都一样的。这种认识是错误的，核苷类药物作为同一类药物，其抗病毒的机制相似，靶点相似。但每种药物的分子结构都存在一定差异，病毒的基因耐药突变位点和途径也不尽相同，所以，不同核苷类药物的抗病毒能力和耐药发生率存在明显的不同，另外还存在药物之间的交叉耐药问题，基于以上情况，初始治疗的不当选择将为今后治疗调整埋下极大的隐患，因此，在抗病毒开始时对于药物的选择是至关重要的。不可以随意选用，也不是一劳永逸的。

目前国家食品与药品管理局（SFDA）批准用于治疗慢性乙肝的药物主要有两大类：干扰素α与核苷类药物。干扰素α有短效和长效之分，核苷类药物包括拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦与替比夫定。2007年美国肝病协会指南建议代偿性和失代偿性肝硬化患者，推荐采用核苷类似物治疗。不建议使用干扰素α治疗，主要原因是干扰素α有加速肝脏失代偿的风险。

那么，对于第一次抗病毒治疗的患者在选择核苷类药物进行长期的抗病毒治疗时，应考虑以下几方面因素。(1)疗效：正如我们刚才提到的，肝硬化的风险随病毒水平的升高而升高，所以应选用强效的核苷类药物进行有效的抗病毒抑制，使病毒快速持续地降至不可测水平。目前四种核苷类药物疗效强弱顺序为：恩替卡韦>替比夫定>拉米夫定>阿德福韦酯。(2)耐药因素：核苷类药物在抗病毒治疗中一个显著的问题就是会产生病毒的耐药突变，因此在选用强效抗病毒药物的同时，还应该重点考虑药物的耐药发生率。目前在核苷初治患者中各种核苷类药物的耐药率分别为：拉米夫定5年基因型耐药为65％．阿德福韦酯为29％．替比夫定2年基因型耐药为22％，恩替卡韦在四种核苷类药物中耐药最低，5年基因型耐药为1.2％。一旦出现病毒耐药，就会使后续治疗的疗效降低、病毒反弹、ALT升高及HBeAg血清转换率降低。严重的会出现肝功能失代偿，甚至死亡。耐药还会导致肝移植后肝炎的复发率增高。此外还会造成耐药病毒株的传播及免疫逃逸等一系列的公共卫生问题。因此对于耐药的预防和处理是抗病毒治疗成功与否的关键。(3)安全性：目前拉米夫定长期使用观察安全性和耐受性较好，恩替卡韦与拉米夫定相当。阿德福韦酯耐受性好，少数患者出现肾毒性，治疗中应每12周监测1次肾功能。替比夫定一般耐受性好，有报道显示约9％的患者存在肌酸激酶的升高和神经病变。总之，为了预防耐药，提高抗病毒疗效，在药物的选择上，应遵循以下原则：乙肝肝硬化患者，需长期抗病毒治疗以延缓疾病进展，减少失代偿和肝癌的发生，延长生存期，提高生活质量。长期治疗需要选择抗病毒能力强且耐药发生率低的药物，长期治疗的安全性也是考虑因素这一。2007年美国肝病协会指南指出：在可能的情况下，应采用最强效且最低基因耐药生率的核苷类抗病毒药物，并提高患者的依从性。

由此也就推出了预防耐药的原则：那就是选用强效的抗病毒药物；选择低耐药发生率的药物；提高患者的依从性。目前预防耐药主要有两种方法，一个是选择强效且具有高耐药基因屏障、低耐药发生率的药物单药治疗（如恩替卡韦）；另外一个是选择没有交叉耐药的两种以上药物联合治疗（如拉米夫定或替比夫定联合阿德福韦酯）。预防耐药是耐药管理的关键一环，同时是最理想的策略，严格掌握抗病毒治疗的适应症----合适的患者、合适的时机开始、合适的抗病毒治疗方案，避免不必要的治疗。

那么对于目前绝大多数患者已经开始抗病毒治疗过程中出现的耐药问题，又是怎么处理的呢？长期的临床实践证明核苷类似物有四种特性，即有效性（可持续地抑制HBV 复制）；易行性（均可口服，简单方便）；安全性（药物不良反应少）；以及耐药性（在长期治疗过程中是不可避免的）。目前耐药已成为影响长期抗病毒治疗的临床难题。提到耐药的管理，首先我们需要了解耐药发生、发展的三个过程，首先发生的是基因型耐药，也就是乙肝病毒DNA核苷酸序列上的突变，形成新的耐药性病毒基因序列，对药物易感性降低，但这种耐药病毒株在体内的量很少，只能通过病毒基因测序的检测出来；接下来如果继续发展，就演变为病毒学耐药，变异病毒株逐渐增多，由于它们的复制，发生了病毒学突破（也就是在治疗过程中HBV DNA水平比最低值升高超过1log10 IU/ml），通过HBV DNA测定的方法可以检测出来。但此时还没有造成肝功能异常和明显的肝脏组织学损伤。如果病毒学耐药继续发展，HBV DNA水平持续上升至，最终出现ALT异常、肝脏组织学损伤，即发展到临床耐药阶段。

了解了以上三个过程，相信大家也能猜出来处理耐药时考虑的切入点了，如果在治疗过程已经出现了病毒学耐药，甚至是临床耐药，就需要进行挽救治疗，主要表现为根据病毒对不同核苷类似物耐药特点加用或换用无交叉的药物。应当注意的是病毒学突破是耐药的首要迹象，应该在仅有病毒学突破时就行挽救治疗，而不是在已经发生临床耐药时再考虑行挽救治疗。这里就不再详细介绍挽救治疗的具体措施了，因为对于药物的选择需要医生根据患者的实际情况进行综合分析判断，专业性要求很强，但有两点需要大家记住：阿德福韦酯目前还没发现明确的与其它核苷类似物的交叉耐药位点，因此拉米夫定或恩替卡韦耐药株对于阿德福韦酯仍旧是敏感的。另外一点就是加药要优于换药。

另外一种耐药管理策略就是预测耐药，指的是当已经开始使用高耐药发生率的抗病毒药物治疗后，根据患者治疗的早期应答情况及时调整、改变现有治疗策略，以降低耐药风险，即治疗路线图（roadmap）概念。总的说来应该在抗病毒治疗的3个月及半年的时候进行疗效的评价，之后根据不同的结果给予相应的处理，这里就不详细介绍了。我们再回顾一下耐药发展的过程，耐药发生后持续的时间越长，造成的临床后果越严重，目前的新观念是耐药管理时间点前移，即从现在的发生临床耐药（生物化学突破）的时间点前移至发生病毒学突破的时间点，再前移至病毒学应答不满意（早期病毒学应答预测）时间点，乃至治疗起点（起点预防），即预防耐药。

现在，我们复习一下前面所讲的内容，乙肝肝硬化抗病毒治疗时耐药管理的策略有：预防耐药（在治疗开始时选择药物）、预测耐药（在治疗过程中根据早期病毒学应答进行相应的调整）以及挽救治疗（当耐药发生后，根据耐药突变位点对治疗的调整）。挽救治疗的不足是耐药的发生影响后续药物疗效的发挥，使挽救治疗非常困难，单药序贯的挽救治疗方案容易导致多重耐药的发生；预测耐药应用于高耐药率的药物不能完全避免耐药的发生，部分患者被不必要地更改治疗方案，并且必须进行多次定期的PCR检测并产生相关费用；而预防耐药初始选择强效、低耐药发生率的药物，符合指南的治疗推荐，有助于抗病毒治疗目标的实现。因此，预防耐药是最理想的耐药管理策略。

接下来，需要提一下的是患者应该积极的配合医生的治疗，也就是提高依从性。依从性简单的解释就是患者是不是按照医嘱去按时服药、注意饮食、改变生活方式等等，依从性好即按照医生的要求配合治疗。前面也提到了，患者依从性好是保证疗效的前提。对于所有的患者而言，应该到正规的医院找正规的医生去治疗，遵从医生的医嘱是最重要的，不可道听途说，不可听别人说怎么好就怎么治，每个人的情况都不一样，我们的医生会结合你的具体情况，根据国内外的指南共识给你找一个最恰当的治疗。

在抗病毒治疗过程当中，患者应该遵守以下原则：第一，要坚持长期治疗，不能擅自停药。科学规范的抗病毒治疗有助于延缓肝硬化的发展以及肝癌的发生，提高生活质量，延长生存期，这一结论已被大规模临床试验所证实。擅自停药，必然使过去的治疗前功尽弃，甚至出现病情反弹，严重时危及生命。第二，要坚持定期复诊，及时进行病毒监测。抗病毒治疗需要坚持相当长的时间，其间一定要遵照医嘱定期回门诊复查，一般我们希望3个月监测一次，一个是了解效果，一个是了解有没有耐药的发生，这些都是非常重要的，有助于医生实施预测耐药及挽救治疗。第三，要注意不良事情的发生，不可麻痹大意。虽然核苷类似物的不良反应较少，但仍存在着一定的药物安全性问题，如阿德福韦酯片对肾功的损害，替比夫定引起的横纹肌溶解等，这些不良反应均需要患者加强自我保护意识，在治疗期间一旦出现不适，必须及时与医生取得联系或尽快到门诊就诊，以便医生做出相应的处理，这样就可以预防严重不良事件的发生。

最后强调一下，患者对于自己所患疾病的了解、认知是非常重要的，目前我国的医疗是以医院为基础的医疗，相对于我国的人口而言，医疗资源是比较紧缺的，门诊的医生不可能有很多的时间跟患者进行沟通，这就需要患者事先做一些功课，了解一些知识，这样就可以更好的利用和医生交流的时间以获得更多的专业资讯，有助于更好的把握自己的治疗方向。另外，还有一点很重要，那就是无论媒件也好，网络、电话咨询也好，都不能代替医生面对面的对患者进行诊治，因为任何疾病都是复杂的，人的机体也是复杂的，看病不能舍繁就简。