§1.  概念   病毒性肝炎发生急性肝衰竭（acute hepatic failure）称为重型肝炎。急性肝衰竭的定义是迅速发生的严重肝功能不全，凝血酶原活动度降低至40％以下，血清胆红素迅速上升而ALT迅速下降（酶 -疸分离）、胆碱脂酶活性显著降低。在发病10日内出现明显肝性脑病的急性肝衰竭，称为暴发性肝衰竭（急性重型肝炎），在发病10日至8周出现明显肝性脑 病的急性肝衰竭，称为亚暴发性肝衰竭（亚急性重型肝炎）。慢性活动性肝炎、乙肝表面抗原携带者或肝硬化基础上出现类同亚急性重型肝炎临床表现的病例，我国学者称为慢性重症肝炎。

§2.  病因   FHF最见的病因是肝炎病毒感染所致，其次为药物性或中毒性，其它病因罕见。FHF的病因一般分为①感染；②药物、毒物等化学物质；③肝缺血缺氧；④代谢异常；⑤其它。

急性甲型引起的FHF约为0.1%～0.01%，1988年上海甲肝暴发流行时，在发病的数万名患者中，22例为FHF。急性戊型肝炎的流行病学与 急性甲肝相似，但它引起的FHF较甲型多见。我国新疆地区1986～1988年曾有戊肝流行，在有临床与病原学研究的199例中，16例为急性FHF （8.04％），全部均有肝昏迷，孕妇17例中，发生重肝者6例（35.3％），非孕妇68例中，发生重肝者2例（2.9％），这提示孕妇感染HEV后病情重，发生FHF者远较非孕妇多。HBV单独感染及与HDV协同感染引起的FHF及亚暴肝，据国外报告，分别占25％，60％及65％。现已确认HBV与 HDV协同感染患者发生FHF的危险性比单纯HBV感染者要高的多。在欧洲所见的FHF及亚FHF患者，由HCV引起者占23～44%。此外，非肝炎病毒 为CMV和HSV与HBV协同感染亦可致FHF。

§3.  病理

急性重型肝炎    组织学上分坏死型和水肿型。

㈠坏死型：以急性大块坏死为特点，坏死的新旧程度一致，肝细胞溶解消失，仅存小叶周边残存少量肝细胞，肝窦扩张、充血，炎症细胞稀疏，可见较多嗜中性白细胞浸润，早期肝小叶网状支架及门管区结构保存，残存肝细胞及小胆管有胆汁瘀积。

㈡水肿型 肝实质除有灶性坏死外，更突出的是肝细胞广泛呈极显著的气球样变，相互挤压，形成植物细胞样。

亚急性重型肝炎  可见新旧不等的亚大块、大块坏死和架桥样坏死，坏死区淋巴细胞等浸润密集，网状支架塌陷，有明显的门管区集中现象，小胆管大量增生，残存的肝细胞增生成团，肝细胞及小胆管显著淤胆，肝组织结构高度变形。

慢性重型肝炎 在慢性活动型肝炎或肝硬化的基础上继发性亚大块或大块肝坏死者，即新鲜亚大块或大块坏死有慢性陈旧病变的背景。炎症细胞浸润密集，淤胆显著，肝组织结构高度变形。

§4. 发病机理

FHF发生于特异性免疫亢进的个体。强烈的T细胞毒反应，迅速破坏大量HBV感染的肝细胞；或由于早期产生大量特异性抗体充斥门静脉血，在肝血窦与 肝细胞释放的HBV特异性抗原结合成免疫复合物，沉积于肝细胞血窦面，激活补体，导致肝脏局限性第三型超敏反应（Arhus），破坏大量肝细胞。在此基础 上，由于肝内屏障受损，肠源性内毒素侵入体循环而形成内毒素血症。内毒素可激发Shwartzman反应，促进肝实质缺血性坏死，还可刺激单核巨噬细胞释 放a-肿瘤坏死因子（TNFa ）、IL1和白三烯（Leucotrienes）等细胞因子，能直接或间接促进肝细胞损害，HBV感染的肝细胞先受TNF致敏后，对TNF溶解细胞作用敏感性增强。由于本病IFN生成很少，不能建立抗病毒状态，大量肝细胞被感染并大量被TNF破坏。这此原发和继发因素共同导致急性大块肝坏死。TNF也与本 病晚期发生多器官衰竭有关。（所谓二次打击的发病机制）。

§5.临床特点

FHF实际上是多脏器功能衰竭（MOF），故其临床表现相当复杂。

⑴ 一般症状  FHF起病酷似急性肝炎，但也有与其不同之处，全身乏力极度明显，且进行性加重，常卧床不起，生活不能自理，反映了全身能量代谢障碍。现有研究证明： FHF血清中以检出一种Na-K-ATP酶的抑制因子，它除影响细胞内外电解质分布异常外，必然影响细胞的能量代谢。另有人认为，由于神经肌肉间的信息传递失常，也是极度乏力原因之一。

⑵消化道症状   消化道症状不断加重，食欲低下，甚至发展为厌食、频繁恶心，呕逆或呕吐，腹胀甚或发展为鼓胀。黄疸出现后，消化道症状不仅不为之缓解，而且日趋加重，这是与一般急性黄疸性肝炎显然不同之处。消化道症状加重有多种因素，但最为重要的是全身中毒症状的反应。FHF患者偶见剧烈腹痛，酷似外科急腹症，有时误诊为胆囊炎，但无外科急腹症的体征，这种腹痛发生的原因，与伴随的胆道运动障碍有关，肝胆同属一神经节支配，大块肝坏死时，神经反射失常，大多表现为胆道运动 失弛缓，从而发生剧烈腹痛。

⑶黄疸  黄疸前驱期后，在一般急性肝炎，黄疸徐徐上升，每日上升的幅度，一般低于10umol/L，但在FHF患者黄疸出现后呈迅速上升，每日上升的幅度往往超过 34～51 umol/L。正常肝脏对胆红素清除有很大的储备能力，即使在急性溶血很明显时，其血清胆红素一般也不超过85umol/L，但FHF患者，由于肝细胞广 泛坏死，清除正常胆红素代谢的储备能力急剧下降，故短期内黄疸急剧上升。偶见FHF无明显黄疸时，即出现意识障碍，常误诊为精神病，或于尸检时，才发现明 显黄疸。

⑷肝臭与肝脏缩小   在未出现意识障碍时，FHF患者常呼出一种特征气味，叫做肝臭，这是由于含硫氨基酸在肠道被细菌分解生成硫醇，不能被肝脏代谢而从呼气中排泄所致。肝脏进行性缩小提示肝细胞已呈广泛溶解坏死是FHF预后不良的体征，难以叩出浊音界的患者罕见存活者。

⑸肝性脑病  这是FHF必具有的临床表现之一。肝性脑病分为四期：

Ⅰ期(前驱期) 轻度性格改变和行为异常，如欣快，激动或沉默寡言。常无神经系统体征，脑电图正常。

Ⅱ期（昏迷前期） 以睡眠障碍、行为反常和精神错乱为主。计算、定向及理解力减退。神经系统体征明显，如腱反射亢进、肌张力增强、踝阵挛及Babinski征阳性，出现肝臭/和扑翼样震颤。脑电波呈普遍慢波。

Ⅲ期（昏睡期）  以昏睡和严重精神错乱为主，各种神经系统体征持续或加重。或神志不清但能唤醒，脑电图异常。

Ⅳ期（昏迷期）神志完全丧失，不能唤醒，对各种刺激失去反应，瞳孔常散大，肌张力降低，常出现过度换气。

§6  诊断   1990年我国学者制定了重型肝炎的诊断标准：

⑴ 急性重型肝炎  以急性黄疸性肝炎起病，2周内出现极度乏力，消化道症状明显，迅速再现Ⅱ度以上的肝性脑病，凝血酶原活动度低于40％，排除其它原因者。肝浊音界进行性缩小，黄疸急剧加深；黄疸很浅，甚至尚未出现黄疸，但有上述表现者均应考虑本病。

⑵亚急性重型肝炎  以急性黄疸性肝炎起病，15天至24周内出现极度乏力，消化道症状明显，同时凝血酶原时间明显延 长，凝血酶原活动度低于40％，并排除其它原因者。黄疸迅速加深，每天上升>17.1 umol/L，或血清胆红素大于正常值10倍，首先出现Ⅱ度以上肝性脑病者，称为脑病型（包括脑水肿、脑疝等），首先出现腹水及其相关症侯（包括胸水等） 者，称为腹水型。

⑶慢性重型肝炎   其发病基础有：①慢性肝炎或肝硬化病史；②慢性乙型肝炎病毒携带史；③无肝病史及无HBsAg携 带史，但有慢性肝病体征（如肝掌、蜘蛛痣等），影像学改变（如脾脏增厚等）及生化检验改变者（如丙种球蛋白升高、白球蛋白比值下降或倒置等）；④肝穿刺检查支持慢性肝炎；⑤慢性乙型或丙型肝炎，或慢性HBsAg携带者重叠甲型、戊型或其它病毒感染时要具体分析，应除外由甲型、戊型和其它型肝炎病毒引起的急性或亚急性重型肝炎。

慢性重型肝炎起病时的临床表现同亚急性重型肝炎，随着病情发展而加重，达到重型肝炎诊断标准（凝血酶原活动度低于40％，血清总胆红素大于正常10倍）。

为便于判定疗效及估计预后，亚急性重型和慢性重型肝炎，可根据其临床表现分为早、中、晚三期：

①早期： 符合重症肝炎基本条件，如严重乏力及消化道症状，黄疸迅速加深，血清胆红素>正常10倍，凝血酶原活动度低于40％>30%，或经病理证实。但未发生明显的脑病亦未出现腹水。

②中期 有Ⅱ度肝性脑病或明显腹水、出血倾向（出血点或瘀斑），凝血酶原活动度低于30％>20%

③晚期  有难治性并发症如肝肾综合征、消化道大出血，严重出血倾向（注射部位瘀斑等），严重感染，难以纠正的电解质紊乱或Ⅱ度以上肝性脑病、脑水肿、凝血酶原活动度低于20％。

§7 鉴别诊断

一．     深度黄疸的急性肝炎  血清胆红素在171umol/L，但全身中毒症状如乏力、全身不适及消化道症状较轻，肝脏不缩小，无腹水及出血倾向，PT延长不超过对照值3秒，PTA在正常范围或略低于正常值。

二．     淤胆型肝炎 症状轻而黄疸深，ALT增高，PTA正常，血清胆红素增高以直接胆红素为主。AKP、胆固醇和胆汁酸浓度异常升高。因淤胆而致肝肿大。

三．     妊娠急性脂肪肝  本病主要发生于妊娠晚期（26～40周），绝大多数发生于初产妇，但亦可见于经产妇。常以消化吸收道症状开始，继之发热，全身不适。亦有高血压、下肢浮肿及蛋白尿类似先兆子痫，数日后出现黄疸、神志不清或昏迷腹水等，其特征性改变是黄疸虽深，但尿胆红素可阴性。B超声检查可见脂肪肝波型。

四．     药物性肝损害 药物性肝损害，严重者可致急性或慢性肝坏死。导致药物性肝损害的常见药物有四环素、扑热息痛及利福平等。详细询问病史及服药史有助于鉴别诊断。

五．     化学性毒剂致肝坏死 化学性毒剂有碱、砷等制剂，曾有服灭药、DDV等引起肝坏死及中枢神经系统症状而误诊为重症肝炎者。

六．     其它 如毒蕈中毒，急性溶血性黄疸致脑水肿昏迷，低血糖昏迷者亦须鉴别。

§8   治疗

重症肝炎的营养管理

重症肝炎由于多器官衰竭（MOF），内环境严重紊乱，营养不足问题突出，又反过来影响肝细胞再生。

㈠ 营养学原则  国外重症肝炎患者均存在肝性脑病，营养维持主要通过静脉。据估计FHF患者大致与术后患者相似，处于轻度分解亢进的代谢状态，每日氮需要约 0.2g/KG，以每克氮相当于175千卡计每日热量为35千卡/KG。以成人体重 60KG计，中心静脉营养供给葡萄糖相当于2100千卡，如出现高热感 染高分解状态时，宜进一步增加热量。

㈡不同类型和病期重症肝炎的营养管理

1.急性重症型： 此型不存在Ⅱ度以上肝性脑病，意识状态基本正常，营养管理以食物疗法为主，基本原则为高蛋白和高热量摄入，热量为354千卡/KG，氮为 0.2g/KG （相当于蛋白 1.3g/KG）。食欲低下者可予以外周血管输液，但应注意如输液中热量过高可抑制食欲，宜适当减少。本型中约30％患者可发展为重症肝炎， 肝性脑病的预防措施较为重要，如予以乳果糖或硫酸新霉素以调整肠道菌丛，同时监测意识，精神及血氨水平。疑有肝性脑病时暂停进食，建立中心静脉通道和以葡萄糖为主的输液疗法。

2.重症肝炎急性型 本型常见血中氨基酸显著增高，应予以葡萄糖为主的输液疗法而无氮质负荷，热量从25千卡/KG，以胰岛素调整血糖浓度。在血浆交换或血液透析滤过后测氨基 酸分析，如氨基酸浓度低，即可输入氨基酸制剂；如BCAA呈低值，而AAA呈高值，可予以BCAA制剂；如BCAA和AAA均呈低值，可予以BCAA制剂加复合氨基酸制剂。一般从小量开始，在监测血氨及肝性脑病的同时逐渐增加。

3. 重症肝炎亚急性型 本型营养管理方法与缓发肝衰竭相似。为此应检查热量和氮的摄入，此期患者因感染致死者多见，良好的营养状况是预防感染的重要基础。

4.急性肝功能不全恢复期  此期由于肝细胞再生明显，营养学上处于高代谢状态，表现为热量需求多，蛋白分解代谢较旺盛。因此，尽可能进食高蛋白、高热量饮食。然而，在住院期间活动减少情况下长此下去则可引起脂肪肝，故有必要注意控制体重。

FHF发病机理复杂而又累及多脏器功能衰竭，故多强调综合治疗。加强护理，密切监测病情。

㈠一般支持疗法  每日静滴10％葡萄糖液1500～2000ml，内加能量合剂和大剂量维生素C，酌情每日或2～3日输注新鲜血浆、全血或白蛋白。新鲜血浆和全血可补充凝血因子，提高调理素水平，有利于预防出血和继发感染。

㈡维持内环境平衡  特别注意纠正低血糖、低血钾、低血钠及碱中毒等。自从血气分析应用于临床以来，发现FHF患者的酸碱十分复杂，不同时期有不同的失衡的类型多见；一般仅在 晚期始有代谢性酸中毒出现。FHF出现代碱的原因有：1.疾病本身的因素：①最初为呼碱，由于PH升高使肾脏排H+吸钠作用减弱，排K+吸Na作用加强，大量K+从尿中排出，加之继发性醛固酮增加，更使K+丢失，造成低钾性碱中毒；②患者严重呕吐，可致K+、Cl-大量丢失，导致低Cl-性碱中毒。2.医源性因素：①利尿剂使用不当，即使保K+与排K+利尿剂同时应用，但由于排K+排Cl-作用强于保K+保Cl-作用，故仍以排K+排Cl-为主，肾脏排Cl-同时亦排H+而增加对HCO3-回吸收。②应用葡萄糖、胰岛素而钾盐补充不够充足时，易致低钾性碱中毒。③不适当地使用碱性药物，如谷钠、谷钾等；此外临床医师仅凭CO2CP降低而误为代酸误用NaHCO3治疗即可造成代碱。④限制NaCl饮食和输入可导致或加重代碱。

代碱的治疗：

1.给予25％精氨酸40～80ml/日。可直接补充H+，又可补Cl-和精氨酸对纠正低氯、降低血氨、促进昏迷患者苏醒有效。

2.给予15％氯化钾溶液，此药含K+，此浓度高，对低K+低 Cl-性碱中毒最为理想，用量每日3～ 6g,如患者已有低钾血症存在，可将剂量增加到8～ 9g，可分别从胃肠道和静脉给药。

3.氯化钙的应用：每克CaCl2含钙18mmol/L，Cl-9mmol/L，有手足搦搐症者更宜此剂，剂量每日5％CaCl230～60ml加入500～1000ml液体中静滴，连用数日，直到碱中毒纠正。

代谢性酸中毒治疗  代酸发生于危重患者的晚期，多数为复合型酸碱失衡，血气变化多表现为多样性。当PH<7.25时，始可考虑用计算值的1/3～1/2碱性液纠正，有肝性昏迷者用谷氨酸钠，有低Cl-低Na+者用NaHCO3较妥。需强调的是如患者一旦发生代酸PH急骤下降时，可致致命性高血钾症，使患者心跳骤停。

低钠血症治疗：

往往是低钠与低氯同时存在，当血钠<120～125mmol/L，并有低氯血症者，可用3～5％氯化钠溶液静滴，每日给200～300ml，给药后立即从静脉给一次利尿剂，一般用2～3天即可。

㈢抗肝细胞坏死，促进肝细胞再生

⒈胰高糖素/胰岛素疗法  有促进肝细胞再生、降低血氮，纠正氨基酸失衡之效。用法是胰高糖素1mg，胰岛素10u，加于10％葡萄糖静滴。

⒉前列腺素E1（PGE1）可提高肝细胞内cAMP水平而抑制磷酸脂酶对肝细胞的破坏，可抑制内毒素诱导单核巨噬细胞释放TNF，从而保护肝细胞；可通过蛋白激酶系统解除核内组蛋白对 DNA合成的阻遏，促进肝细胞再生，并可拮抗血栓素，扩张小血管，改善肝、肾循环，降低肝肾综合征发生率。用法为每日100～200ug，溶于10％葡萄糖内，缓慢静滴。

⒊肝细胞生长因子（HGF）通过刺激DNA合成而促进肝细胞再生，并可抑制内毒素诱导单核巨噬细胞释放TNF。用法为80～200mg，稀释于10％葡萄糖内静滴。

㈣免疫调节治疗

对重肝实行免疫调节治疗一直是兴趣存在。过去大多数以超敏反应及特异性体质所致的过强免疫反应解释重肝的发病机制。目前多数学者支持两次损伤学说，一是由病毒直接或间接（免疫反应）所致的原发性损伤，二是内毒素——细胞因子轴——肝损伤学说为核心的继发性损伤。

⒈免疫抑制疗法  肾上腺素重肝早期应用。选择发病时间早、病情进展迅速，包括出现肝性脑病Ⅰ°～Ⅱ°，估计一般对症支持疗法难以控制其发展，而尚未见腹水、感染及大出血等并发症者。剂量和疗程：神志清醒者采用强的松40～60mg/日，对神志不清者采用地塞米松20mg/日，充分显效（脑病消失，黄疸明显减退，精神食欲好 转等）后逐渐减量（强的松龙每周减5mg)。此外，国内外还有以秋水仙碱治疗重肝的报道。基方法是先以大剂量激素，继以或同时予以秋水仙碱，然后逐步撤除 激素，而保留秋水仙碱，它可起到激素的作用，又可避免激素致继发感染及出血等作用。重肝晚期，鉴于众所周知的副作用，若病情缓和，或已出现Ⅲ°肝性脑病或腹水，尽量不用此药。

⒉免疫增强剂：包括胸腺素，转移因子，免疫核醣酸，左旋米唑，IL-2，LAK细胞及CD3NK细胞等，近年较为重视的有胸腺素α1，即日达仙。有报道该制剂能降低LSP，TNF，IL-2R，IL-6，CD8+T细胞水平，而提高IL-4，CD4+T细胞水平，提示可降低多种神经炎性介质水平，据报道日达仙治疗重肝存活率可达73％。国内多采用胸腺肽治疗，用法：80～200mg/日，溶于葡萄糖内静滴，用药前先做皮肤过敏试验。

㈤病因疗法

近年来国内外不少学者提出，鉴于大部分重症肝炎乙型肝炎患者有不同程度的病毒复制，宜进行抗病毒治疗。一般主张根据HBVDNA定性/定量结果进行，选择药物有IFNα，拉米夫定、泛昔洛韦及膦甲酸钠等。

IFNα是最早用于重症肝炎的抗病毒药，虽然有少数有效报道，但随着国内外临床应用增多，使用后病情加重恶化者较为常见，加上IFNα本身副作用明显，故多数学者不主张单用IFNα。

拉米夫定为核苷类似物抗病毒药，以抑制HBVDNA复制为特长，而对HBsAg转阴效果较差，同时副反应较IFN